MacFarlane cuenta con un impresionante repertorio musical. Su noveno álbum de estudio, nominado a los Grammy , Lush Life: The Lost Sinatra Arrangements, se publicó jun del 2025 e incluye 12 arreglos inéditos creados originalmente para Frank Sinatra por sus legendarios colaboradores Nelson Riddle, Billy May y Don Costa, todos los cuales permanecieron en la colección privada de la familia Sinatra, sin ser escuchados, hasta ahora. El álbum se lanzó con un éxito tremendo, alcanzando el número 1 en la lista de jazz de iTunes y consiguiendo tres puestos en las listas de Billboard de Estados Unidos: el top 3 en la lista de álbumes de jazz tradicional, el top 5 en la de álbumes de jazz y el top 20 en la de ventas de álbumes. Los álbumes de MacFarlane aclamados por la crítica Music Is Better Than Words, Holiday for Swing!, No One Ever Tells You, In Full Swing, Once in a While, Great Songs from Stage & Screen, Blue Skies y We Wish You the Merriest le han valido cinco nominaciones a los premios Grammy y varios debuts en el número 1 en las páginas de jazz y nuevos lanzamientos de jazz de iTunes. Con un profundo aprecio por los estándares y el Great American Songbook, MacFarlane adquirió todo el archivo musical de Sinatra en el 2018 y ha actuado con el legendario compositor John Williams en el Hollywood Bowl, ha cantado a dúo con Barbra Streisand y se ha unido a numerosas orquestas de renombre, como las de Boston, San Francisco, Atlanta, Chicago, Baltimore y la Sinfónica Nacional. MacFarlane y su colaboradora desde hace mucho tiempo, Liz Gillies, lanzaron en el 2021 su álbum Songs from Home, con 12 temas, grabado íntegramente durante la cuarentena. en el 2023, MacFarlane participó en el tema «Self Medication» de Logic, que batió récords, y hizo una aparición musical sorpresa durante la gira College Park Tour del rapero.

A los 24 años, MacFarlane se convirtió en el showrunner más joven de la historia de la televisión cuando su serie animada Family Guy se emitió en Fox. Ahora, en su 26.º año, Family Guy sigue siendo un referente de la cultura pop y le ha valido a MacFarlane múltiples premios Emmy, incluidos cuatro por Mejor Interpretación de Voz, lo que le ha valido el empate por el mayor número de victorias en la historia de esa categoría. También es cocreador, productor ejecutivo y actor de doblaje principal de la longeva serie animada American Dad!, que vuelve este mes con su 22.ª temporada. Ambas series siguen atrayendo a un público masivo: en el 2025, Family Guy fue el título de animación para adultos más visto en streaming según Nielsen y ocupó el quinto puesto en el ranking general de programas en streaming, mientras que American Dad! ocupó el tercer puesto entre las series animadas para adultos.

A través de su productora Fuzzy Door, Seth MacFarlane sigue dando forma al entretenimiento moderno con una serie de aclamados proyectos televisivos. Entre estos éxitos se encuentra la serie precuela de Ted, de Peacock, que se convirtió en la serie cómica original número uno en streaming en Estados Unidos durante dos meses consecutivos y supuso el mayor lanzamiento de una comedia estadounidense de Sky UK en dos décadas. La esperada segunda temporada llega el 5 de marzo, y MacFarlane también está ampliando la franquicia con una nueva serie animada de Ted para Peacock, en la que repite su icónico papel junto a los miembros del reparto original y los nuevos. También es creador, productor ejecutivo y protagonista de The Orville, de Hulu, nominada a los Emmy, que se estrenó con más de 14 millones de espectadores. Anteriormente, MacFarlane fue productor ejecutivo de la galardonada serie documental Cosmos para Nat Geo y Fox. Entre los proyectos televisivos actuales y futuros de Fuzzy Door se incluyen la adaptación de Dungeon Crawler Carl, de Matt Dinniman, y The Burbs, de Peacock, protagonizada por Keke Palmer, que se estrenó el 8 de febrero.

En cuanto al cine, el último estreno de MacFarlane es The Naked Gun, de Paramount, que se estrenó en los cines el verano pasado, encabezó las listas de streaming de Paramount+ y ganó el premio a la mejor comedia en la 31.ª edición de los Critics Choice Awards. MacFarlane debutó como director con la película Ted, que batió récords de taquilla, seguida de su exitosa secuela Ted 2 y la comedia Mil maneras de morir en el Oeste, que escribió, dirigió, produjo y protagonizó. También presentó la 85.ª edición de los Premios de la Academia (2013), por la que también fue nominado a Mejor Canción Original por Ted.