Comenzó a cantar muy pronto como miembro del Henry Mancini Chorus, lo que la llevó a una exitosa carrera en los estudios de Los Ángeles, donde apareció en innumerables partituras de películas y grabaciones con artistas tan notables como Plácido Domingo, Quincy Jones y Michael Jackson. Su álbum de debut, titulado simplemente Monica Mancini, fue el acompañamiento de su especial de televisión para la PBS, Monica Mancini: On Record.

Su quinto álbum, I've Loved These Days, es una colección de canciones clásicas de los 60 con colaboraciones de Stevie Wonder, Brian Wilson, Jackson Browne y Take 6, arregladas para orquesta completa.

Para celebrar el lanzamiento del sello conmemorativo de USPS Henry Mancini, Mancini inició una extensa gira por 60 ciudades, seguida de conciertos con todas las entradas agotadas en el Carnegie Hall, el Walt Disney Concert Hall, el Symphony Hall de Boston y Tanglewood con John Williams y la Boston Pops.

El New York Times ha descrito la rica y expresiva voz de Mancini como "el glamuroso equivalente vocal al destello de los diamantes". Sobre su forma de interpretar una canción, dice: "Siempre tengo presente la intención del compositor, porque creo que las melodías y las letras se elaboran con un propósito definido. Quiero resaltar la belleza de la palabra del escritor a través de la música".

El compositor John Williams escribe: "Monica Mancini aporta su talento, musicalidad y, sobre todo, amor a la música, y demuestra que el paso de los genes musicales no se detuvo con los Bach, Strauss o Ellington".