Millepied comenzó a coreografiar durante su estancia en el NYCB, y en 2002 fundó una compañía de iniciación, Danses Concertantes, con la que realizó exitosas giras durante ocho años. El Baryshnikov Arts Center le invitó a trabajar como coreógrafo residente de 2006 a 2007, periodo durante el cual creó el aclamado solo Years Later para Mikhail Baryshnikov. La coreografía de Millepied ha entrado en los repertorios de las principales compañías de danza de todo el mundo, como la NYCB, el Ballet de la Ópera de París, el Ballet de San Francisco, el American Ballet Theatre, la Staatsoper de Berlín, el Ballet Mariinsky, el Ballet del Noroeste del Pacífico y el Ballet de la Ópera de Lyon, entre otros. En 2010, la coreografía de Millepied apareció en la galardonada película de Darren Aronofsky Cisne Negro, que también protagonizó.

Millepied se trasladó a Los Ángeles en 2012 para fundar su compañía L.A. Dance Project (LADP), que desde entonces ha ofrecido cientos de actuaciones en prestigiosos escenarios de todo el mundo, así como actuaciones site-specific en eminentes lugares no tradicionales. Para dar cabida al alcance de sus proyectos creativos, Millepied fundó en 2013 la productora cinematográfica Amoveo con el compositor Nicholas Britell. En 2014, también cofundó Artform con Britell: una start-up tecnológica con el objetivo de promover a los artistas actuales y las artes en general.

En enero de 2013, el Ballet de la Ópera de París nombró a Millepied nuevo director. Programó dos temporadas de gran éxito para la compañía antes de dimitir en 2016 para centrarse más plenamente en el desarrollo del LADP y dedicarse a su propio trabajo como coreógrafo y cineasta. Millepied ha dirigido numerosos cortometrajes de danza en los últimos años y actualmente trabaja en dos largometrajes, uno de los cuales será una adaptación musical de Carmen que se estrenará en 2019.

Millepied ha recibido en el pasado la prestigiosa beca "Bourse Lavoisier" del gobierno francés, ha sido galardonado con el Prix de Lausanne, ha recibido el premio Mae. L. Wien Award for Outstanding Promise y becario Wynn en Danza de United States Artists. En 2010 fue nombrado Caballero de la Orden de las Artes y las Letras por el Ministerio de Cultura francés.